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Han pasado dos décadas desde la última vez que los señores infernales -Diablo, Mefisto y Baal- deambularon por el mundo de Santuario, sometiendo a la humanidad a su impío antojo. Sin embargo, la memoria de aquellos que lucharon frente a frente contra los ejércitos de la perversidad se desvanece lentamente y las heridas del alma aún escuecen.

Cuando Deckard Caín regresa a las ruinas de la catedral de Tristán buscando signos para derrotar al despertar del mal, un furioso heraldo del Apocalipsis cae de los cielos estrellándose en el mismo lugar por el que Diablo había penetrado en el mundo. Este fuego de los cielos reaviva antiguas perversidades y anuncia a todos los héroes de Santuario que ha llegado la hora de defender otra vez el mundo que pertenece a los mortales frente a los poderes que emanan de los Infiernos Abrasadores.